相較于CAR-T療法，TCR-T療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域具備獨特優(yōu)勢。2021年3月，Immatics公司宣布開(kāi)發(fā)的TCR細胞療法，在劑量遞增臨床試驗的早期階段就顯示出抗癌活性。接受治療的10名患者中，8位患者的腫瘤體積縮小，1位患者獲得部分緩解，結果表明TCR-T療法治療實(shí)體瘤初步臨床結果積極。

本土企業(yè)加速布局TCR-T領(lǐng)域，進(jìn)而推動(dòng)TCR-T療法行業(yè)發(fā)展。2020年9月，FDA批準香雪制藥控股子公司香雪精準的TCRT-ESO-A2的新藥臨床試驗申請，這是國內首個(gè)TCR-T項目獲FDA臨床試驗許可。該臨床試驗項目是針對實(shí)體瘤治療的國內首個(gè)TCR-T項目，用于治療組織基因型為HLA-A*02:01，腫瘤抗原NY-ESO-1表達為陽(yáng)性的實(shí)體瘤。

此外，國內還有天科雅、可瑞生物、復星凱特、藥明巨諾、深圳因諾免疫、廣州來(lái)恩生物醫藥、深圳賓德生物等多家藥企已布局TCR-T細胞療法。

TCR-T療法（T Cell Receptor-Gene Engineered T Cells），是細胞受體基因工程改造的T細胞療法。通過(guò)向普通T細胞中轉導嵌合抗原受體（融合抗原結合域及T細胞信號結構域）或者TCRα/β異二聚體，來(lái)提高特異性識別腫瘤相關(guān)抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）的TCR的親和力和免疫細胞的戰斗力，使T淋巴細胞能夠重新高效的識別靶細胞，在體內發(fā)揮較強的抗腫瘤免疫效應。TCR-T療法不僅能像化學(xué)治療一樣快速殺滅腫瘤，還可以避免疫苗和T淋巴細胞檢查點(diǎn)療法的延遲效應。TCR-T療法主要運用在黑色素瘤、肝癌、卵巢癌等腫瘤治療中。

TCR-T療法的操作流程可分為以下4步：

● 鑒定出一種或多種腫瘤抗原作為治療靶點(diǎn)；

● 獲得特異識別腫瘤抗原的的TCR序列；

● 采用基因工程技術(shù)，將編碼抗原特異的TCR基因序列導入患者自身T細胞中，從而獲得特異識別腫瘤抗原的TCR-T細胞；

● TCR-T細胞通過(guò)體外培養進(jìn)行大量擴增之后，被回輸到患者體內以殺死腫瘤細胞。

在多種細胞選項中，TCR-T和CAR-T因能夠表達特異性受體，靶向識別特異性的腫瘤細胞，而受到廣泛的關(guān)注和研究。相較于CAR-T療法，TCR-T療法的優(yōu)勢主要表現為：

在實(shí)體瘤的治療中，TCR-T取得了優(yōu)于CAR-T的治療效果。由于MHC分子能夠呈現從細胞表面和細胞內蛋白中獲得的肽鏈，TCRs與CARs相比能夠靶向更多種抗原。當TCR-T與CAR-T同時(shí)對實(shí)體瘤發(fā)起攻擊，大部分TCR-T得以與更多腫瘤細胞結合，藥物分布更加均衡，而CAR-T通常會(huì )在腫瘤外層附著(zhù)而不向內部滲透，有效率較低。

TCR-T由于本身就在人體內自然表達，完全人源化，所以不會(huì )引起機體的免疫排斥。同時(shí)，TCR-T細胞具有免疫記憶功能，可以在體內存活較長(cháng)時(shí)間。就CAR-T而言，部分人為的基因改造在客觀(guān)上也會(huì )消耗縮短CAR-T存活時(shí)間，影響治療結果。

由于TCR-T療法具有能夠識別細胞內外腫瘤特異性抗原、靶向實(shí)體瘤效果更明顯、在人體內存留時(shí)間更長(cháng)等優(yōu)勢，預計將進(jìn)一步推動(dòng)TCR-T療法市場(chǎng)增長(cháng)。

由于癌細胞中基因組部分被刪除或者擴增，從而引起關(guān)鍵基因的缺失或者表達過(guò)量，干擾正常細胞生長(cháng)，因此利用這種方法就能分析基因拷貝數目，從而診斷和治療癌癥。從疾病預后判斷到病情監測，單細胞測序技術(shù)都將為腫瘤研究人員提供大量的信息。

結合單細胞測序技術(shù)，未來(lái)TCR-T療法的發(fā)展方向或許是個(gè)體化治療?？梢酝ㄟ^(guò)單細胞測序技術(shù)，了解個(gè)體腫瘤的信息，從而進(jìn)行TCR定制服務(wù)。

香雪精準在全球范圍內率先將噬菌體展示技術(shù)應用于T細胞受體研究，發(fā)明了TCR的定向進(jìn)化技術(shù)，并開(kāi)發(fā)出了全球第一個(gè)人源高親和可溶性TCR，使TCR識別pHLA的親和性提高了100萬(wàn)倍以上。

此外，Immunocore使用ImmTACs技術(shù)，獲得高親和力TCR。ImmTACs使用了工程改造的TCR為基礎的靶向系統。TCR識別細胞內抗原，處理并遞呈到細胞表面，形成peptide-HLA復合物（pHLA）。通過(guò)噬菌體展示技術(shù)可以顯著(zhù)提高TCR的親和力，比抗原抗體結合的親和還要高9倍左右。

由于TCR-T療法行業(yè)技術(shù)壁壘高，市場(chǎng)準入門(mén)檻難以跨越。在國際市場(chǎng)，并購與合作是生物醫藥企業(yè)進(jìn)入TCR-T療法行業(yè)的重要方式，極大地促進(jìn)各項資源的整合，積極布局TCR-T療法行業(yè)市場(chǎng)。由于中國本土的生物醫藥企業(yè)整體科研水平較歐美發(fā)達國家和地區尚有差距，本土企業(yè)青睞于采用合作的方式，布局TCR-T療法市場(chǎng)。未來(lái)，預計將有更多頭部生物醫藥企業(yè)采取并購、合資等方式，推動(dòng)資源的優(yōu)化整合，布局TCR-T療法市場(chǎng)。

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